Core Investigator @li_lingyin:s nya artikel i @NatChemBio undersöker varför humana STING-hämmare har visat begränsad effekt, trots stark aktivitet i musmodeller. Studien, ledd av @xujun_cao och @rjchan426, finner att den ofta riktade platsen på STING inte krävs för mänsklig signalering, och identifierar en alternativ regleringsmekanism.

Länk till paper:

Li och hennes kollegor visar att C91-palmitoylering, målet för flera hämmare inklusive H-151, är oumbärlig för human STING-signalering. Detta hjälper till att förklara varför vissa hämmare blockerar STING i musceller men inte i mänskliga immunceller.

Istället finner Lis team att C64, en konserverad och basalt palmitoylerad cystein, är avgörande för aktivering av STING hos människa. C64 förhindrar för tidig montering av STING i icke-produktiva oligomerer och fungerar som en viktig checkpoint innan aktivering.

Palmitoylering vid C64 och C91 reglerar disulfidbindning vid C148, vilket stabiliserar STING-oligomerer. Denna disulfidbildning är nödvändig, men om den sker för tidigt låser den STING i ett inaktivt tillstånd.

För att komma bortom begränsningarna med kontextberoende modifieringar fokuserade Lis team på själva oligomeriseringsgränssnittet. Detta ledde till upptäckten av en peptid med minimala 8 aminosyror som binder en definierad, ytexponerad ficka och blockerar STING-aktivering.

Detta gränssnitt definierar en tidigare okänd, läkemedelstillgänglig plats på human STING och erbjuder en lovande riktning för att designa hämmare som är effektiva i alla sammanhang. Detta lägger grunden för framtida terapeutisk utveckling inom autoimmunitet och inflammation.

Lära sig mer: