Я радий поділитися першою частиною абсолютно приголомшливого аналізу моделі мислення GPT-5! Я завантажив величезну таблицю з майже 1300 метаболітами (ліпіди, вуглеводи, сполуки, отримані з мікробіому, та багато іншого), виміряними у 150 пацієнтів з ME/CFS та 100 здорових контрольних групах. Під час першого запуску я навіть не сказав GPT-5, що ці зразки були від пацієнтів з ME/CFS, я хотів подивитися, що він може знайти наосліп, чисто за даними метаболоміки. Далі я поділюся версією, де я виявив, що це були з нашої когорти пацієнтів, пов'язаних з нашою нещодавно опублікованою статтею, і те, що GPT-5 там виявив, ще на іншому рівні! Ми проаналізували цей самий набір даних понад два роки тому, і нам знадобилося більше місяця, щоб повністю опрацювати його. ✅GPT-5 краще впорався із завданням менш ніж за п'ять хвилин. ✅Він не тільки відтворив майже все, що ми зробили тоді, включаючи знаходження всіх суттєвих відмінностей, створення кількох електронних таблиць на різних шляхах тощо, але й виявив кілька відкриттів, які ми повністю пропустили. ✅GPT-5 навіть висвітлив дієві цілі та потенційні методи лікування пацієнтів (якими я незабаром поділюся). Це не є «поступовим покращенням». Це революція! Те, що колись займало місяці, тепер триває годинами. Як я вже згадував, правила наукових досліджень не просто змінюються, вони переписуються! Як приклад можна навести спільне використання частини вихідних даних з GPT-5, а також зробити знімок екрана. Єдина механістична теорія з причинно-наслідковою діаграмою Спостережувана закономірність • Ліпідне ремоделювання з підвищенням DAG, PC, SM та специфічних церамідів у пацієнтів. • Кофакторний патерн зі зниженням каротиноїдів та підвищенням альфа-токоферолу. Механістичні ланки • Синтез церамідів de novo за допомогою серинової пальмітоїлтрансферази та церамідсинтаз збільшує пули церамідів, які впливають на стрес та передачу сигналів. • Шлях Кеннеді (CDP-холін) пов'язує метаболізм DAG і PC; CHKA → PCYT1A → CHPT1 перетворюють холін в ПК, використовуючи DAG в якості акцептора. • DAG активує PKCε та пов'язані з ним ізоформи, які можуть змінювати точність передачі сигналів рецепторами. • Альфа-токоферол є поглиначем пероксильних радикалів ліпідної фази і регенерується аскорбатом; Знижений рівень каротиноїдів узгоджується зі споживанням антиоксидантів. Ранжовані, дієві цілі 1. SPTLC1/2 або CERS (ферменти) - зниження синтезу церамідів de novo. В даний час це малоймовірно, але високо причинно-наслідково, якщо ліпідні чинники є первинними. Ризики включають вплив на мієлін. 2. Модуляція DGAT1/2 - зменшує токсичну сигналізацію DAG шляхом шунтування до нейтрального сховища або титрування потоку. Середня доцільність, переносимість шлунково-кишкового тракту є ключовим ризиком. 3. Інгібування PKCε - блокує крок від DAG до сигналізації. В даний час низька здійсненність, але механістично точна. 4. Дієтичні каротиноїди та вітамін С підтримують - мають повну антиоксидантну здатність і сприяють переробці токоферолу. Висока технологічність, монітор F2-ізопростанів і каротиноїдна панель. 5. Пробуйте L-карнітин тільки в разі підтвердження дефіциту - малий сигнал у карнітиновому шляху; Низька впевненість, пілотне дозування з моніторингом. Запропоновані валідаційні експерименти та мінімальна панель клінічних біомаркерів Експерименти з валідацією • Цільова ліпідоміка з акцентом на види DAG, цераміди (з роздільною здатністю по довжині ланцюга), сфінгомієліни, ПК. •PKCε проксі активності в доступних клітинках, якщо це можливо. • Антиоксидантна панель: альфа-токоферол, каротиноїди, вітамін С, а також F2-ізопростани для зчитування перекисного окислення ліпідів. • Якщо розглядається пілотний L-карнітин, виміряйте вільні та ацил-карнітини та співвідношення ацил/віль до посту. Мінімальна панель моніторингу • Кераміди: d18:1/16:0, d18:1/18:0 та дигідрокераміди. •панель класу DAG з позиційними ізомерами за наявності; Повідомляють як молярний % від загальної кількості ліпідів. •Клас ПК та співвідношення LPC/PC; холін і фосфохолін для визначення потоку шляху Кеннеді. • Альфа-токоферол, бета-криптоксантин, каротинові діоли, вітамін С і F2-ізопростани.