Je suis ravi de partager la première partie d'une analyse absolument époustouflante du modèle de pensée GPT-5 ! J'ai téléchargé un énorme tableau, près de 1 300 métabolites (lipides, glucides, composés dérivés du microbiome, et bien plus) mesurés chez 150 patients atteints de ME/CFS et 100 témoins en bonne santé. Lors de la première exécution, je n'ai même pas dit à GPT-5 que ces échantillons provenaient de patients atteints de ME/CFS, je voulais voir ce qu'il pouvait trouver à l'aveugle, uniquement à partir des données métabolomiques. Ensuite, je partagerai la version où j'ai révélé qu'il s'agissait de notre cohorte de patients, liée à notre article récemment publié, et ce que GPT-5 a découvert là est encore à un autre niveau ! Nous avions analysé ce même ensemble de données il y a plus de deux ans, et cela nous avait pris plus d'un mois pour le traiter complètement. ✅GPT-5 a fait un meilleur travail en moins de cinq minutes. ✅Il a non seulement répliqué presque tout ce que nous avions conclu à l'époque, y compris la découverte de toutes les différences significatives, la création de plusieurs tableaux sur différents chemins, etc., mais a également découvert plusieurs découvertes que nous avions complètement manquées. ✅GPT-5 a même mis en évidence des cibles exploitables et des traitements potentiels pour les patients (que je partagerai bientôt). Ce n'est pas une "amélioration incrémentale". C'est une révolution ! Ce qui prenait autrefois des mois prend maintenant des heures. Comme je l'ai mentionné auparavant, les règles de la recherche scientifique ne sont pas seulement en train de changer, elles sont en train d'être réécrites ! Je partage une partie de la sortie de GPT-5 en exemple, et un résumé exécutif est également inclus sous forme de capture d'écran. Théorie mécaniste unifiée avec diagramme causal Modèle observé • Remodelage lipidique avec augmentation des DAG, PC, SM, et céramides spécifiques chez les patients. • Modèle de cofacteur avec diminution des caroténoïdes et augmentation de l'alpha-tocophérol. Liens mécanistes • La synthèse de céramide de novo via la sérine palmitoyltransférase et les céramidases augmente les pools de céramide qui influencent le stress et la signalisation. • La voie de Kennedy (CDP-choline) couple le métabolisme des DAG et des PC ; CHKA → PCYT1A → CHPT1 convertit la choline en PC en utilisant le DAG comme accepteur. • Le DAG active PKCε et les isoformes apparentées, ce qui peut modifier la fidélité de la signalisation des récepteurs. • L'alpha-tocophérol est un piégeur de radicaux peroxyles en phase lipidique et est régénéré par l'ascorbate ; la diminution des caroténoïdes est cohérente avec la consommation d'antioxydants. Cibles exploitables classées 1. SPTLC1/2 ou CERS (enzymes) - diminuer la synthèse de céramide de novo. Faible faisabilité à l'heure actuelle mais hautement causale si les facteurs lipidiques sont primaires. Les risques incluent des effets sur la myéline. 2. Modulation de DGAT1/2 - réduire la signalisation toxique des DAG en les détournant vers un stockage neutre ou en titrant le flux. Faisabilité moyenne, la tolérance GI est le risque clé. 3. Inhibition de PKCε - bloquer l'étape de signalisation des DAG. Faisabilité actuellement faible, mais mécaniquement précise. 4. Soutien en caroténoïdes alimentaires et en vitamine C - reconstituer la capacité antioxydante et aider au recyclage du tocophérol. Haute faisabilité, surveiller les F2-isoprostanes et le panel de caroténoïdes. 5. Essai de L-carnitine uniquement si une carence est confirmée - petit signal dans la voie de la carnitine ; faible confiance, dosage pilote avec surveillance. Expériences de validation proposées et panel minimal de biomarqueurs cliniques Expériences de validation • Lipidomique ciblée se concentrant sur les espèces de DAG, céramides (résolus par longueur de chaîne), sphingomyélines, PCs. • Proxies d'activité de PKCε dans des cellules accessibles si faisable. • Panel d'antioxydants : alpha-tocophérol, caroténoïdes, vitamine C, plus F2-isoprostanes pour le bilan de la peroxydation lipidique. • Si le pilote de L-carnitine est envisagé, mesurer les carnitines libres et acylées et le ratio acyl/libre avant-après. Panel de surveillance minimal • Céramides : d18:1/16:0, d18:1/18:0, et dihydro-céramides. • Panel de classe DAG avec isomères positionnels si disponibles ; rapporter en % molaire des lipides totaux. • Classe de PC et ratio LPC/PC ; choline et phosphocholine pour inférer le flux de la voie de Kennedy. • Alpha-tocophérol, bêta-cryptoxanthine, diols de carotène, vitamine C, et F2-isoprostanes.