Die neue Arbeit von Core Investigator @li_lingyin in @NatChemBio untersucht, warum menschliche STING-Inhibitoren trotz starker Aktivität in Mausmodellen eine begrenzte Wirksamkeit gezeigt haben. Die Studie, geleitet von @xujun_cao und @rjchan426, stellt fest, dass die häufig angestrebte Stelle auf STING für die menschliche Signalübertragung nicht erforderlich ist und identifiziert einen alternativen Regulationsmechanismus.

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Li und ihre Kollegen zeigen, dass die Palmitoylierung von C91, das Ziel mehrerer Inhibitorverbindungen, einschließlich H-151, für das menschliche STING-Signal nicht erforderlich ist. Dies hilft zu erklären, warum einige Inhibitoren STING in Maus-Zellen, aber nicht in menschlichen Immunzellen blockieren.

Stattdessen stellt Lis Team fest, dass C64, eine konservierte und basal palmitoylierte Cystein, für die Aktivierung des menschlichen STING essentiell ist. C64 verhindert die vorzeitige Assemblierung von STING in unproduktive Oligomere und dient als wichtiger Kontrollpunkt vor der Aktivierung.

Palmitoylierung an C64 und C91 reguliert die Disulfidbindung an C148, die die STING-Oligomere stabilisiert. Diese Disulfidbildung ist notwendig, aber wenn sie zu früh auftritt, sperrt sie STING in einen inaktiven Zustand.

Um über die Einschränkungen kontextabhängiger Modifikationen hinauszugehen, konzentrierte sich Lis Team auf die Oligomerisierungsoberfläche selbst. Dies führte zur Entdeckung eines minimalen 8-Aminosäure-Peptids, das an eine definierte, oberflächenexponierte Tasche bindet und die STING-Aktivierung blockiert.

Diese Schnittstelle definiert eine zuvor nicht erkannte, medikamentenverfügbare Stelle auf dem menschlichen STING und bietet eine vielversprechende Richtung für die Entwicklung von Inhibitoren, die in verschiedenen Kontexten wirksam sind. Dies ebnet den Weg für zukünftige therapeutische Entwicklungen in der Autoimmunität und Entzündung.

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