El nuevo artículo del investigador principal @li_lingyin en @NatChemBio investiga por qué los inhibidores de STING humanos han mostrado una eficacia limitada, a pesar de la fuerte actividad en modelos de ratón. El estudio, dirigido por @xujun_cao y @rjchan426, encontró que el sitio comúnmente atacado en STING no es necesario para la señalización humana, e identificó un mecanismo de regulación alternativo.

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Li y sus colegas muestran que la palmitoilación de C91, el objetivo de varios compuestos inhibidores, incluido el H-151, es prescindible para la señalización de STING humana. Esto ayuda a explicar por qué algunos inhibidores bloquean STING en las células de ratón, pero no en las células inmunitarias humanas.

En cambio, el equipo de Li encuentra que C64, una cisteína conservada y palmitoilada basalmente, es esencial para la activación de STING en humanos. C64 evita el ensamblaje prematuro de STING en oligómeros no productivos y sirve como un punto de control clave antes de la activación.

La palmitoilación en C64 y C91 regula la unión disulfuro en C148, lo que estabiliza los oligómeros STING. Esta formación de disulfuro es necesaria, pero si ocurre demasiado pronto, bloquea a STING en un estado inactivo.

Para ir más allá de las limitaciones de las modificaciones dependientes del contexto, el equipo de Li se centró en la propia interfaz de oligomerización. Esto condujo al descubrimiento de un péptido mínimo de 8 aminoácidos que se une a una bolsa definida y expuesta a la superficie y bloquea la activación de STING.

Esta interfaz define un sitio previamente no reconocido y accesible a los medicamentos en STING humano y ofrece una dirección prometedora para el diseño de inhibidores que sean efectivos en todos los contextos. Esto sienta las bases para el desarrollo terapéutico futuro de la autoinmunidad y la inflamación.

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