Новая работа основного исследователя @li_lingyin в @NatChemBio исследует, почему ингибиторы STING у человека показали ограниченную эффективность, несмотря на сильную активность в моделях на мышах. Исследование, проведенное @xujun_cao и @rjchan426, показывает, что обычно нацеливаемый участок на STING не требуется для человеческой сигнализации и выявляет альтернативный регуляторный механизм.

Ссылка на статью:

Ли и ее коллеги показывают, что пальмитоилювання C91, на который нацелены несколько ингибиторных соединений, включая H-151, не является необходимым для сигнальной передачи STING у человека. Это помогает объяснить, почему некоторые ингибиторы блокируют STING в клетках мышей, но не в иммунных клетках человека.

Вместо этого команда Ли обнаруживает, что C64, консервативная и базально пальмитоилированная цистеин, необходима для активации человеческого STING. C64 предотвращает преждевременную сборку STING в непроизводительные олигомеры и служит ключевым контрольным пунктом перед активацией.

Пальмитоилирование на C64 и C91 регулирует дисульфидное связывание на C148, что стабилизирует олигомеры STING. Это образование дисульфидов необходимо, но если оно происходит слишком рано, это блокирует STING в неактивном состоянии.

Чтобы преодолеть ограничения модификаций, зависящих от контекста, команда Ли сосредоточилась на интерфейсе олигомеризации. Это привело к открытию минимального пептида из 8 аминокислот, который связывается с определенной, открытой на поверхности ячейкой и блокирует активацию STING.

Этот интерфейс определяет ранее не распознанный, доступный для лекарств сайт на человеческом STING и предлагает многообещающее направление для разработки ингибиторов, которые эффективны в различных контекстах. Это создает основу для будущей терапевтической разработки в области аутоиммунных заболеваний и воспалений.

Подробнее: