Noua lucrare a investigatorului principal @li_lingyin din @NatChemBio investighează de ce inhibitorii STING umani au arătat o eficacitate limitată, în ciuda activității puternice a modelelor de șoareci. Studiul, condus de @xujun_cao și @rjchan426, constată că locul vizat în mod obișnuit pe STING nu este necesar pentru semnalizarea umană și identifică un mecanism alternativ de reglementare.

Link către lucrare:

Li și colegii ei arată că palmitoilarea C91, ținta mai multor compuși inhibitori, inclusiv H-151, este dispensabilă pentru semnalizarea STING umană. Acest lucru ajută la explicarea de ce unii inhibitori blochează STING în celulele de șoarece, dar nu și în celulele imune umane.

În schimb, echipa lui Li descoperă că C64, o cisteină conservată și palmitoilată bazal, este esențială pentru activarea STING umană. C64 previne asamblarea prematură a STING în oligomeri neproductivi și servește ca punct de control cheie înainte de activare.

Palmitoilarea la C64 și C91 reglează legătura disulfură la C148, care stabilizează oligomerii STING. Această formare de disulfură este necesară, dar dacă apare prea devreme, blochează STING într-o stare inactivă.

Pentru a trece dincolo de limitările modificărilor dependente de context, echipa lui Li s-a concentrat pe interfața de oligomerizare în sine. Acest lucru a dus la descoperirea unei peptide minime de 8 aminoacizi care leagă un buzunar definit, expus la suprafață și blochează activarea STING.

Această interfață definește un site nerecunoscut anterior, accesibil medicamentelor pe STING uman și oferă o direcție promițătoare pentru proiectarea inhibitorilor care sunt eficienți în toate contextele. Acest lucru pregătește terenul pentru dezvoltarea terapeutică viitoare în autoimunitate și inflamație.

Află mai multe: