Il nuovo articolo del Core Investigator @li_lingyin su @NatChemBio indaga perché gli inibitori STING umani hanno mostrato un'efficacia limitata, nonostante una forte attività nei modelli murini. Lo studio, guidato da @xujun_cao e @rjchan426, scopre che il sito comunemente mirato su STING non è necessario per la segnalazione umana e identifica un meccanismo regolatorio alternativo.

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Li e i suoi colleghi dimostrano che la palmitoilazione C91, obiettivo di diversi composti inibitori tra cui H-151, è superflua per il segnale STING umano. Questo aiuta a spiegare perché alcuni inibitori bloccano STING nelle cellule murine ma non nelle cellule immunitarie umane.

Invece, il team di Li scopre che C64, una cisteina conservata e palmitoilata basale, è essenziale per l'attivazione dello STING umano. C64 previene l'assemblaggio prematuro dello STING in oligomeri non produttivi e funge da punto di controllo chiave prima dell'attivazione.

La palmitoilazione in C64 e C91 regola il legame disolfuro in C148, che stabilizza gli oligomeri di STING. Questa formazione di disolfuro è necessaria, ma se avviene troppo presto, blocca STING in uno stato inattivo.

Per superare le limitazioni delle modifiche dipendenti dal contesto, il team di Li si è concentrato sull'interfaccia di oligomerizzazione stessa. Questo ha portato alla scoperta di un peptide minimo di 8 aminoacidi che si lega a una tasca definita e esposta sulla superficie e blocca l'attivazione di STING.

Questa interfaccia definisce un sito precedentemente non riconosciuto, accessibile ai farmaci, sulla STING umana e offre una direzione promettente per la progettazione di inibitori efficaci in diversi contesti. Questo prepara il terreno per lo sviluppo terapeutico futuro nell'autoimmunità e nell'infiammazione.

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