Le nouvel article du chercheur principal @li_lingyin dans @NatChemBio examine pourquoi les inhibiteurs STING humains ont montré une efficacité limitée, malgré une forte activité dans les modèles murins. L'étude, dirigée par @xujun_cao et @rjchan426, révèle que le site couramment ciblé sur STING n'est pas nécessaire pour la signalisation humaine et identifie un mécanisme de régulation alternatif.

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Li et ses collègues montrent que la palmitoylation C91, la cible de plusieurs composés inhibiteurs, y compris H-151, est dispensable pour le signalement STING humain. Cela aide à expliquer pourquoi certains inhibiteurs bloquent STING dans les cellules de souris mais pas dans les cellules immunitaires humaines.

Au lieu de cela, l'équipe de Li découvre que C64, un cystéine conservée et palmitoylée à la base, est essentielle pour l'activation de STING chez l'homme. C64 empêche l'assemblage prématuré de STING en oligomères non productifs et sert de point de contrôle clé avant l'activation.

La palmitoylation au C64 et C91 régule la formation de liaisons disulfure au C148, ce qui stabilise les oligomères de STING. Cette formation de disulfure est nécessaire, mais si elle se produit trop tôt, elle verrouille STING dans un état inactif.

Pour dépasser les limitations des modifications dépendantes du contexte, l'équipe de Li s'est concentrée sur l'interface d'oligomérisation elle-même. Cela a conduit à la découverte d'un peptide minimal de 8 acides aminés qui se lie à une poche définie, exposée à la surface, et bloque l'activation de STING.

Cette interface définit un site d'accès aux médicaments précédemment non reconnu sur la STING humaine et offre une direction prometteuse pour concevoir des inhibiteurs efficaces dans divers contextes. Cela prépare le terrain pour le développement thérapeutique futur dans l'auto-immunité et l'inflammation.

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