核心研究員 @li_lingyin 在 @NatChemBio 年發表的新論文調查了為什麼人類 STING 抑製劑在小鼠模型中具有很強的活性，但療效有限。 這項由 @xujun_cao 和 @rjchan426 領導的研究發現，STING 上的常見目標位點不是人類信號傳導所必需的，並確定了另一種調節機制。

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Li 和她的同事表明，C91 棕櫚醯化是包括 H-151 在內的幾種抑製劑化合物的靶標，對於人類 STING 信號傳導是可有可無的。 這有助於解釋為什麼一些抑製劑阻斷小鼠細胞中的 STING，而不是人類免疫細胞中的 STING。

相反，Li 的團隊發現 C64 是一種保守的、基礎棕櫚醯化的半胱氨酸，對人類 STING 激活至關重要。 C64 可防止 STING 過早組裝成非生產性寡聚體，並作為啟動前的關鍵檢查點。

C64 和 C91 位點的棕櫚醯化調節 C148 位點的二硫鍵，從而穩定 STING 寡聚體。 這種二硫鍵的形成是必要的，但如果發生得太早，它會將 STING 鎖定到非活性狀態。

為了超越上下文依賴性修飾的限制，Li 的團隊專注於寡聚化介面本身。 這導致發現了一種最小的 8-氨基酸肽，該肽可結合明確的表面暴露口袋並阻斷 STING 啟動。

該介面定義了人類 STING 上一個以前未識別的、藥物可及的位點，併為設計在各種情況下有效的抑製劑提供了一個有希望的方向。這為未來自身免疫和炎症的治療發展奠定了基礎。

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