O novo artigo do Investigador Principal @li_lingyin na @NatChemBio investiga por que os inibidores de STING humanos mostraram eficácia limitada, apesar da forte atividade em modelos de camundongos. O estudo, liderado por @xujun_cao e @rjchan426, descobre que o local comumente alvo no STING não é necessário para a sinalização humana e identifica um mecanismo regulatório alternativo.

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Li e seus colegas mostram que a palmitoilação C91, alvo de vários compostos inibidores, incluindo H-151, é dispensável para a sinalização STING humana. Isso ajuda a explicar por que alguns inibidores bloqueiam o STING em células de camundongo, mas não em células imunes humanas.

Em vez disso, a equipe de Li descobre que C64, uma cisteína conservada e palmitoilada basalmente, é essencial para a ativação do STING humano. C64 previne a montagem prematura do STING em oligômeros não produtivos e serve como um ponto de verificação chave antes da ativação.

A palmitoilação em C64 e C91 regula a ligação de dissulfeto em C148, que estabiliza os oligômeros de STING. Essa formação de dissulfeto é necessária, mas se ocorrer muito cedo, bloqueia o STING em um estado inativo.

Para ultrapassar as limitações das modificações dependentes do contexto, a equipe de Li concentrou-se na interface de oligomerização em si. Isso levou à descoberta de um peptídeo mínimo de 8 aminoácidos que se liga a um bolso definido e exposto na superfície e bloqueia a ativação do STING.

Esta interface define um local acessível a fármacos no STING humano, anteriormente não reconhecido, e oferece uma direção promissora para o design de inibidores que sejam eficazes em diferentes contextos. Isso prepara o terreno para o desenvolvimento terapêutico futuro em autoimunidade e inflamação.

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