Makalah baru Core Investigator @li_lingyin di @NatChemBio menyelidiki mengapa inhibitor STING manusia telah menunjukkan kemanjuran yang terbatas, meskipun aktivitas kuat pada model tikus. Studi yang dipimpin oleh @xujun_cao dan @rjchan426, menemukan bahwa situs yang umum ditargetkan di STING tidak diperlukan untuk pensinyalan manusia, dan mengidentifikasi mekanisme regulasi alternatif.

Tautan ke kertas:

Li dan rekan-rekannya menunjukkan bahwa palmitoilasi C91, target beberapa senyawa penghambat termasuk H-151, dapat dibuang untuk pensinyalan STING manusia. Ini membantu menjelaskan mengapa beberapa inhibitor memblokir STING pada sel tikus tetapi tidak pada sel kekebalan manusia.

Sebaliknya, tim Li menemukan bahwa C64, sistein yang diawetkan dan pada dasarnya palmitosilasi, sangat penting untuk aktivasi STING manusia. C64 mencegah perakitan dini STING menjadi oligomer yang tidak produktif dan berfungsi sebagai pos pemeriksaan utama sebelum aktivasi.

Palmitoilasi pada C64 dan C91 mengatur ikatan disulfida pada C148, yang menstabilkan oligomer STI. Pembentukan disulfida ini diperlukan, tetapi jika terjadi terlalu dini, itu mengunci STING ke dalam keadaan tidak aktif.

Untuk bergerak melampaui keterbatasan modifikasi yang bergantung pada konteks, tim Li berfokus pada antarmuka oligomerisasi itu sendiri. Hal ini mengarah pada penemuan peptida asam amino 8 minimal yang mengikat kantong yang jelas dan terpapar permukaan dan menghalangi aktivasi SENG.

Antarmuka ini mendefinisikan situs yang sebelumnya tidak dikenali dan dapat diakses obat pada STING manusia dan menawarkan arah yang menjanjikan untuk merancang inhibitor yang efektif di seluruh konteks. Ini mengatur panggung untuk pengembangan terapeutik di masa depan dalam autoimunitas dan peradangan.

Pelajari lebih lanjut: