У новій статті Core Investigator @li_lingyin в @NatChemBio досліджується, чому інгібітори STING людини продемонстрували обмежену ефективність, незважаючи на сильну активність на моделях мишей. Дослідження, проведене під керівництвом @xujun_cao та @rjchan426, виявило, що зазвичай цільова ділянка на STING не потрібна для передачі сигналів людиною, і виявляє альтернативний регуляторний механізм.

Посилання на статтю:

Лі та її колеги показують, що пальмітоїлювання C91, мішень кількох інгібіторних сполук, включаючи H-151, є незамінним для передачі сигналів STING людини. Це допомагає пояснити, чому деякі інгібітори блокують STING у клітинах миші, але не в імунних клітинах людини.

Натомість команда Лі виявила, що C64, консервативний і базально пальмітоїльований цистеїн, має важливе значення для активації STING людини. C64 запобігає передчасному складанню STING в непродуктивні олігомери і служить ключовою контрольною точкою перед активацією.

Пальмітоїлювання на C64 і C91 регулює дисульфідний зв'язок на C148, що стабілізує олігомери STING. Це дисульфідне утворення необхідне, але якщо воно відбувається занадто рано, воно блокує ЖАЛА в неактивному стані.

Щоб вийти за межі обмежень контекстно-залежних модифікацій, команда Лі зосередилася на самому інтерфейсі олігомеризації. Це призвело до відкриття мінімального пептиду з 8 амінокислот, який зв'язує визначену, відкрито поверхневу кишеню та блокує активацію STING.

Цей інтерфейс визначає раніше невизнаний, доступний для ліків сайт про STING людини та пропонує перспективний напрямок для розробки інгібіторів, ефективних у різних контекстах. Це створює основу для майбутнього терапевтичного розвитку при аутоімунних процесах і запаленні.

Дізнатися більше: